こういう ので いい ん だ よ おじさん

【画像】こういうのでいいんだよエロ画像を貼っていくスレ


2021. 13 【画像】こういうのでいいんだよエロ画像を貼っていくスレ• ツイート• シェア• はてブ• 20 ID:vLsbc9Ulr. 87 ID:OltrKh3Va. 44 ID:vLsbc9Ulr. 00 ID:YqnOIJyia. 35 ID:vLsbc9Ulr. 18 ID:vLsbc9Ulr. 78 ID:OltrKh3Va. 35 ID:vLsbc9Ulr. 05 ID:YqnOIJyia. 10 ID:FsEABeWo0. 12 ID:1GqLZGK8a. 41 ID:vLsbc9Ulr. 38 ID:vLsbc9Ulr. 01 ID:ruIIw9t5M. 76 ID:vLsbc9Ulr. 03 ID:zda3KMAC0. 91 ID:zgYxe25bd. 29 ID:vLsbc9Ulr. 56 ID:vLsbc9Ulr. 88 ID:c5TYCkfl0. 42 ID:uZgDIGBEM. 33 ID:20s7c6uba. 42 ID:kGN5B8l10. 05 ID:qovDIxJNa. 89 ID:bCNFnkzF0. 07 ID:vLsbc9Ulr. 70 ID:YB4URcym0....

「こういうのでいいんだよ」の元ネタ


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「こういうのでいいんだよおじさん「こういうのでいいんだよ」」きみの瞳(め)が問いかけている 焼売さんの映画レビュー(感想・評価)" title="よ おじさん ん ので こういう いい だ">
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高血圧症の治療に有用な、下記構造(式I)


式中、Rは、アンジオテンシン受容体拮抗薬活性基であり、Yは、−Y−Y−Y−Y−Y−であり;Yは、C(R)であり;Rは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;Rは、水素、C1〜4アルキル、および−OC(O)C1〜4アルキルからなる群から選択され;Yは、OまたはCHであり;Yは、C(O)またはCHであり;Yは、OまたはCHであり;Yは、−(CH1〜2−(X)0〜1−(CH0〜1−であるかまたは存在せず;Xは、−O−または−CR−であり;ならびに、RおよびRは、水素およびC〜Cアルキルからなる群から独立して選択される、
を有する化合物;もしくはその医薬上許容しうる塩、またはこれらの水和物。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
発明の背景
米国特許第5,138,069号明細書には、2−ブチル−4−クロロ−1−[p−(o−1H−テトラゾール−5−イルフェニル)−ベンジル]イミダゾール−5−メタノールカリウム塩および2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]イミダゾール−5−カルボン酸に関する一般的および具体的な記載がなされている。米国特許第5,138,069号明細書の第261〜263欄には、当該特許に記載されている化合物を、カプセル、錠剤、注射剤、および懸濁剤などの製剤にするための一般的な手順が記載されている。米国特許第5,153,197号明細書には、高血圧症患者を治療するためにこれらの化合物を単独でまたは利尿薬と組み合わせて使用することが記載されている。
【0002】
国際公開第2005011646号には、アンジオテンシンII受容体遮断薬のニトロ誘導体、それを含む医薬組成物、ならびにその心血管、腎臓および慢性的な肝の疾患、炎症過程、ならびにメタボリック症候群の治療のための使用が記載されている。この公報には様々なアンジオテンシン受容体遮断薬化合物が記載されており、それぞれ様々な形で一酸化窒素基に共有結合している。具体例としては、共有結合した一酸化窒素基を1個有するアンジオテンシン受容体遮断薬、および独立に共有結合した一酸化窒素基を2個有するアンジオテンシン受容体遮断薬が挙げられる。国際公開第2005023182号には、ニトロソ化およびニトロシル化された心血管作用化合物(cardiovascular compound)と、少なくとも1種のニトロソ化およびニトロシル化された心血管作用化合物ならびに場合により少なくとも1種の一酸化窒素供与体を含む組成物とが記載されている。このニトロソ化またはニトロシル化された心血管作用化合物は、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、またはレニン阻害剤となり得る。一酸化窒素供与体は、S−ニトロソチオール、亜硝酸塩、亜硝酸エステル、硝酸塩、硝酸エステル、N−オキソ−N−ニトロソアミン、フロキサンおよびシドノンイミンから選択されたものであってもよい。
【0003】
国際公開第2005070868号には、血栓性心血管のリスクがあるシクロオキシゲナーゼ−2が介在する疾患または状態を治療するための併用療法が記載されており、これは、選択されたシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を、5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシルアセテート、6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート、5−ヒドロキシペンタン−1,2−ジイルジナイトレート、(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル4−ニトロベンゾエート、(5S)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル4−ニトロベンゾエート、(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート、(2S)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート、(2S)−プロパン−1,2−ジイルジナイトレート、(2R)−プロパン−1,2−ジイルジナイトレート等の一酸化窒素供与化合物と併用して投与することを含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
発明の概要
本発明は、様々な医薬上許容しうる塩およびこれらの形態の水和物を含むアンジオテンシンII受容体拮抗薬である(2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−イミダゾール−5−カルボキシレートビス(ニトロオキシ)誘導体を含むビス(ニトロオキシ)誘導体、ならびにこれらの形態を、患者へ徐放および持続的に運搬(controlled and sustained delivery)するための医薬製剤を包含する。
【0005】
この塩には、無機酸から誘導されたもの、例えば、無機酸または有機酸または塩基から形成された、例えば、塩酸、臭化水素酸(hydrobromoic)、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等、または第四級アンモニウムの塩などの無毒性塩が含まれる。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウムおよびカリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウムおよびマグネシウム塩等)、有機塩基との塩(ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン等)、ならびにアミノ酸(アルギニン、リジン等)との塩等が挙げられる。また、塩基性含窒素基が、低級ハロゲン化アルキル(塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等)、硫酸ジアルキルエステル(硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル等)、長鎖ハロゲン化物(塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル等)、ハロゲン化アラルキル(臭化ベンジルおよびフェネチル等)等の試剤で四級化されていてもよい。
【0006】
本発明はまた、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症(cardiac fibrosis)、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病に起因する合併症(腎症、血管症、神経症等)、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓の手術後合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺繊維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いた治療による合併症、およびレニン−アンジオテンシン系への関与が公知の他の疾患を治療するための、これらの状態の1つ以上を有する患者に、本発明のアンジオテンシンII受容体拮抗薬を投与することによる方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【0007】
本発明および好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の化合物は、一般式:
【化1】

式中、Rは、
【化2】

【化3】

からなる群から選択され、
Yは、−Y−Y−Y−Y−Y−であり、
は、C(R)であり、
は、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
は、水素、C1〜4アルキル、および−OC(O)C1〜4アルキルからなる群から選択され、
は、O、C(O)、P(O)(OH)、またはCHであるが、ただし、YがP(O)(OH)である場合は、YはOであり、
は、O、C(O)、P(O)(OH)、またはCHであるが、ただし、YがC(O)である場合は、YはC(O)ではなく、さらに、YがOである場合は、YはOではなく、YがP(O)(OH)である場合は、YはOであり、
は、OもしくはCHであるかまたは存在せず、ただし、YがOである場合は、YはOではなく、
は、−(CH1〜2−(X)0〜1−(CH0〜1−であるかまたは存在せず、
Xは、−O−または−CR−であり、
およびRは、水素およびC〜Cアルキルからなる群から独立して選択される、
を有するアンジオテンシンII受容体拮抗薬のビス(ニトロオキシ)誘導体、またはその医薬上許容しうる塩である。
【0008】
一実施形態においては、Yは、OまたはC(O)であり、他の変数はすべて上記と同義である。
【0009】
他の実施形態においては、YはC(O)であり、YはOであり、他の変数はすべて上記と同義である。
【0010】
他の実施形態においては、Yは−C(R)−O−C(O)−Y−Y−であり、他の変数はすべて上記と同義である。
【0011】
他の実施形態においては、本化合物は、下記構造
【化4】

を有し、他の変数はすべて上記と同義である。
【0012】
他の実施形態においては、本化合物は、下記構造
【化5】

式中、Yは、C(CHであり、Yは、Oであり、Yは、C(O)であり、Yは、Oであり、Yは、−(CH1〜2−(X)0〜1−(CH0〜1であり、
式中、Xは、−O−または−CR−であり、RおよびRは、水素およびC〜Cアルキルからなる群から独立して選択される、
を有するか、もしくはその医薬上許容しうる塩、またはこれらの水和物を有する。
【0013】
他の実施形態においては、本化合物は、
【化6】

からなる群から選択されるかまたはその医薬上許容しうる塩である。
【0014】
他の実施形態においては、本化合物は、
【化7】

からなる群から選択される。
【0015】
他の実施形態においては、本化合物は以下に示す化合物(i)〜(xix)の群から選択される。
【0016】
【表1】

【0017】
【表2】

【0018】
他の実施形態においては、本発明の化合物は、下記構造
【化8】

式中、Yは、CH(CH)またはCHであり、Yは、OまたはCHであり、Yは、C(O)またはCHであり、Yは、OまたはCHであり、Yは、(CH2〜4であるかまたは存在しない、
を有するアンジオテンシンII受容体拮抗薬であるビス(ニトロオキシ)2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボキシレート、またはその医薬上許容しうる塩である。
【0019】
他の実施形態においては、本化合物は、下記構造
【化9】

を有し、他の変数はすべて上記と同義である。
【0020】
他の実施形態においては、本化合物は、下記構造
【化10】

を有し、他の変数はすべて上記と同義である。
【0021】
他の実施形態においては、−Y−Y−Y−Y−は、
【化11】

からなる群から選択され、他の変数はすべて上記と同義である。
【0022】
他の実施形態においては、Yは、(CH、(CHであるかまたは存在しない。
【0023】
他の実施形態においては、本化合物は、
【化12】

からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容しうる塩である。
【0024】
他の実施形態においては、本化合物は、1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマーAである。)、および
1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマーBである。)からなる群から選択される。
【0025】
他の実施形態においては、本化合物は、1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマーAである。)である。
【0026】
本発明の化合物は、1個または2個のキラル中心を有していてもよく、2個((R)および(S))まで、または4個(R,R)、(S,S)、(R,S)および(S,R)までの立体異性体を提供する。本発明は、前記立体異性体およびその混合物をすべて含む。特段の指定がない限り、1種の立体異性体が示された場合は、可能なすべての立体異性体が該当する。立体異性体の組成が指定されない場合は常に、可能なすべての立体異性体が包含される。構造中の「」という印はキラル中心である炭素原子の位置を示している。
【0027】
注釈がない限り、本明細書において用いられる「アルキル」は、指定の数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図している。本明細書全体を通して、アルキル基には慣用されている略記を使用し、例えば、メチルは、「Me」やCH等の従来の略記、または末端基として伸張した結合の記号、例えば、
【化13】

で表してもよく、エチルは、「Et」または「CHCH」で表してもよく、プロピルは、「Pr」または「CHCHCH」で表してもよく、ブチルは、「Bu」または「CHCHCHCH」で表してもよい等々である。例えば、「C1〜4アルキル」(または「C〜Cアルキル」)は、線状または分岐鎖状アルキル基を意味し、指定の数の炭素原子を有するあらゆる異性体を包含する。C1〜4アルキルには、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチル、ならびにメチルが含まれる。数が指定されていない場合は、線状または分岐状アルキル基は、炭素原子が1〜4個であることを意図している。
【0028】
本発明の二硝酸エステル化合物は、一硝酸エステル類似体に比べてNO放出性が改善されている。ラットに経口投与された一硝酸エステル化合物は、結果的に、最大濃度0.5〜2.8μMの範囲で血漿中を循環する反応性硝酸エステル種(reactive nitrite species)となる一方、本発明の化合物を同様に投与すると、予期せぬ事に、循環する硝酸エステル濃度が大幅に上昇する。化学量論を考慮すると、硝酸エステルの量は2倍になると予想される。ところが、本発明の化合物は、硝酸エステルの増加量が2倍を超えている。また、in vitroでの組織ベースの血管弛緩の測定がウサギの大動脈切片で行われ、EC50(その化合物による最大反応の50%をもたらすことが可能な化合物のモル濃度)が、化学量論的関係に基づき予想される増加量よりも大きい一硝酸エステルと比較しても、大幅に改善されたことを示している。
【0029】
スプラーグドーリー(Sprague-Dawley)(SD)ラットを用いた研究から、in vivoでの試験化合物の投与に応答してNOが生成するという生化学的証拠が得られている。試験化合物を絶食SDラットに投与(40mpk、PO)すると、結果的に活性窒素種(RNS)が発生し、ジアミノナフタレン誘導体化(derivitization)(DAN)アッセイを用いて評価された。以下の表1に特定され、1〜3の番号を付した化合物について試験を実施した。化合物2および3は、RNS濃度の改善および血管弛緩アッセイにおけるEC50値の改善を示した。
【0030】
【表3】

【0031】
化合物2および3は、ジアステレオマーである。試験化合物に関するRNS濃度を下の表2に示す。試験化合物に関するCYP阻害データを表3に示す。
【0032】
NMR
化合物2:
1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマーAである。)(シリカゲル上のHPLCクロマトグラフィーで2番目に溶出するジアステレオマー:実施例1参照)。
1H-NMR (500 MHz, CD3CN): δ 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 27.2, 16.7 Hz, 2H), 5.32 (ddd, J = 13.0, 6.5, 2.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.73 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.44 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【0033】
化合物3:
1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマーBである。)(シリカゲル上のHPLCクロマトグラフィーで最初に溶出するジアステレオマー:実施例1参照)。
1H-NMR (500 MHz, CD3CN): δ 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 28.5, 16.5 Hz, 2H), 5.33 (ddd, J = 13.0, 6.5, 2.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.44 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【0034】
反応性窒素種(RNS)アッセイ(DANアッセイ)
KostkaおよびParkの方法(Methods Enzymol. 1999, 301, 227-235)に基づくHPLC蛍光アッセイを用いて、EDTA処理されたラット血漿中のS−ニトロソチオール(RNSO)として、RNSを検出した。この方法は、HgClを介したS−NO結合の開裂により放出されるRSNOのニトロソニウム部分と、酸性化した2,3−ジアミノナフタレン(DAN)との反応で形成される蛍光性の2,3−ナフトトリアゾール(NAT)を検出することに基づいている。この反応混合物を、逆相HPLCによりクロマトグラフィーにかけ、分離されたNATピークの蛍光シグナルを定量化した。
【0035】
最初に、無処理で黒色のポリプロピレンマイクロタイタープレート中で血漿(20μL)をHO(20μL)で1:1に希釈した。DAN試薬(1ウェル当たり100μL、0.1NのHCl中DAN100μM、HgCl4mM)を添加し、即座にプレートを不透明のプレートマット(plate mat)で密閉し、ボルテックス処理し、暗所で10分間インキュベートした。プレートを遠心分離にかけ(2000×g、5分)、HPLC分析を行うまで4℃に冷却した。冷却された(4℃)オートサンプラーを用いてAgilent1200システムでHPLCを実施した。67%MeOH、0.1%NHOAcの移動相および2mL/分の流速を利用して、均一濃度の溶出を伴うC8カラム(Zorbax Eclipse XDB-C8、4.6×150mm、5μm)を用い、試料をクロマトグラフィーにかけた。360nmの励起波長を用いて450nmのNAT蛍光を観測した。標準血漿中のNaNOを用いて検量線を作成した。定量化によるNOの典型的な範囲は0.1μM〜30μMであった。
【0036】
【表4】

【0037】
CYP3A4 時間依存的阻害アッセイ
保存されたヒト肝ミクロソーム(1mg/mL)を、10および50μMの化合物2または化合物3と共に、1mMのEDTA、6mMのMgCl、およびNADPH生成系を伴った100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中、継続時間を5〜30分の範囲として、37℃でプレインキュベートした。インキュベーション混合物を、250μMのテストステロンおよびNADPH生成系を含む同じ緩衝液で10倍に希釈した。インキュベーションをさらに10分間継続し、テストステロンの6β−水酸化の程度を観測した。KaleidaGraph Synergy Software(Reading,PA)を用いて、残存活性の自然対数の線形回帰分析を行うことにより、10および50μMにおける失活の一次速度定数(kobs)を直線の負の傾きから時間の関数として求めた。
【0038】
化合物2は、10および50μMで、それぞれ速度定数0.026および0.037分−1でのCYP3A4活性を時間依存的に阻害した。これと比較すると、化合物3はより強力なCYP3A4の時間依存的阻害剤であり、速度定数は10および50μMにおいて約0.077分−1であった。
【0039】
【表5】

【0040】
本発明のアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病に起因する合併症(腎症、血管症、神経症等)、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓の手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺繊維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いた治療による合併症に関与する疾患、およびレニン−アンジオテンシン系に関与すると知られている他の疾患の、治療および/または予防に有用である。
【0041】
本発明のアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糖尿病に起因する合併症(腎症、血管症、神経症等)に関与する疾患の治療および/または予防に特に有用である。
【0042】
一実施形態においては、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に関連する疾患を治療および/または予防する方法、特に、上述の疾患を治療または予防する方法に関し、当該方法は、医薬上活性のある量の本発明のアンジオテンシンII受容体拮抗薬を患者に投与することを含む。
【0043】
本発明はまた、本発明のアンジオテンシンII受容体拮抗薬についての、上述の疾患を治療および/または予防するための医薬品を調製するための使用にも関する。
【0044】
上述の本発明のアンジオテンシンII受容体拮抗薬はまた、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、またはトランドラプリル)、中性エンドペプチダーゼ阻害剤(例えば、チオルファンおよびホスホラミドン)、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害剤(例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体(米国特許第5,116,835号明細書参照)、アミノ酸および誘導体(米国特許第5,095,119号明細書および米国特許第5,104,869号明細書)、非ペプチド性結合で結合しているアミノ酸鎖(米国特許第5,114,937号明細書)、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体(米国特許第5,106,835号明細書)、ペプチジルアミノジオール(米国特許第5,063,208号明細書および米国特許第4,845,079号明細書)、ならびにペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバメート(米国特許第5,089,471号明細書);さらに、以下の米国特許第5,071,837号明細書、米国特許第5,064,965号明細書、米国特許第5,063,207号明細書、米国特許第5,036,054号明細書、米国特許第5,036,053号明細書、米国特許第5,034,512号明細書、および米国特許第4,894,437号明細書に開示されているような他の様々なペプチド類似体、ならびに低分子レニン阻害剤(ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル(米国特許第5,098,924号明細書)、N−モルホリノ誘導体(米国特許第5,055,466号明細書)、N−複素環式アルコール(米国特許第4,885,292号明細書)、およびピロールイミダゾロン(米国特許第5,075,451号明細書);さらに、ペプスタチン誘導体(米国特許第4,980,283号明細書)、ならびにスタトン(statone)含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体(米国特許第5,066,643号明細書)、エナルキレン(enalkrein)、RO 42−5892、A 65317、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ 34017、アリスキレン((2S,4S,5S,7S)−N−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2,7−ジイソプロピル−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−オクタンアミド(octanamid)ヘミフマレート)SPP600、SPP630、ならびにSPP635等)、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン(nimodipins)、ニカルジピン)、カリウムチャネル活性剤(例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム(aprilkalim)、ロプラゾラム)、利尿薬(例えば、ヒドロクロロチアジド)、交感神経遮断薬(sympatholitics)、ベータ−アドレナリン遮断薬(例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、またはメトプロロール酒石酸塩)、アルファ−アドレナリン遮断薬(例えば、ドキサゾシン(doxazocin)、プラゾシン(prazocin)、またはアルファメチルドーパ)中枢性アルファアドレナリン作動薬、末梢血管拡張薬(例えば、ヒドララジン)、脂質低下薬(例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ(ezetamibe)、アトルバスタチン、プラバスタチン)、インスリン抵抗性感作薬および関連化合物等の代謝改善薬(metabolic altering agent)(例えば、マルグリタザー、グリピザイド、メトホルミン、ロシグリタゾン))、または上述の疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬剤(ニトロプルシド、ジアゾキシド等)を含む医薬上活性のある他の化合物との併用にも有用である。
【0045】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬を用いる投薬計画は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別、および病状;治療すべき状態の重症度;投与経路;患者の腎機能および肝機能;ならびに使用される具体的な化合物またはその塩を含む様々な因子に応じて選択される。通常の技量を有する医師または獣医師であれば、その状態の進行の予防、対抗、または抑止に必要な薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【0046】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬の経口投与は、ここで示された効果を得るために用いられる場合には、1日当たりの体重1kg当たり約0.0125mg(mg/kg/day)〜約7.5mg/kg/day、好ましくは0.0125mg/kg/day〜3.75mg/kg/day、より好ましくは0.3125mg/kg/day〜1.875mg/kg/dayの範囲内で使用されるであろう。例えば、80kgの患者であれば、約1mg/day〜600mg/day、好ましくは1mg/day〜300mg/day、より好ましくは25mg/day〜150mg/dayが投薬されるであろう。したがって、1日1回投与するために適切に調製された医薬品は、1mg〜600mg、好ましくは1mg〜300mg、より好ましくは25mg〜300mg、例えば、25mg、50mg、100mg、150、200、250、および300mgを含有するであろう。好適には、アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、1日に2、3、または4回に分割して投与してもよい。1日に2回投与する場合、適切に調製された医薬品は、0.5mg〜300mg、好ましくは0.5mg〜150mg、より好ましくは12.5mg〜150mg、例えば、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、および150mgを含有するであろう。
【0047】
本発明のアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、錠剤、カプセル、顆粒等の経口形態で投与してもよい。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、典型的には、有効成分として、以下に説明する好適な製薬用結合剤(pharmaceutical binder)と混合して投与してもよい。%w/wは、指定した組成物の構成成分の、組成物全体に対する重量百分率を表す。これらの投与形態に使用するのに好適な賦形剤としては、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール、およびスターチ、好ましくは微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、またはこれらの混合物が挙げられる。好適な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スターチ、ゼラチン、天然糖(グルコース、ベータ−ラクトース等)、コーン甘味料、天然および合成ゴム(アラビアゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム等)、カルボキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンが挙げられる。これらの投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸等が挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。好適なコーティング組成物としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびEudragit(登録商標)として商業上公知のアクリレートコポリマー等の不溶性ポリマーの水性分散液または有機溶液が挙げられる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、およびヒマシ油が挙げられる。付着防止剤(antitacking agent)としては、タルク、カオリン、コロイダルシリカ、またはこれらの混合物が挙げられる。
【0048】
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸は、2−ブチル−4−クロロ−1−[p−(o−1H−テトラゾール−5−イルフェニル)−ベンジル]イミダゾール−5−メタノールの活性代謝物であり、モノカリウム塩(ロサルタンカリウム塩としても公知)として入手可能である。ロサルタンカリウム塩は、COZAAR(登録商標)(Merck & Co., Inc.(Whitehouse Station,NJ))から有効成分として市販されている。ロサルタンカリウム塩の調製については、米国特許第5,138,069号明細書、米国特許第5,130,439号明細書、および米国特許第5,310,928号明細書に記載されている。ロサルタンカリウム塩の合成に有用なテトラゾリルフェニルボロン酸中間体は、米国特許第5,206,374号明細書に記載されている。ロサルタンの製造に有用な手順を記載したさらなる特許としては、米国特許第4,820,843号明細書、米国特許第4,870,186号明細書、米国特許第4,874,867号明細書、米国特許第5,039,814号明細書、および米国特許第5,859,258号明細書が挙げられる。
【0049】
本発明の化合物は、ロサルタンカリウム塩を出発物質として用いて、ステップAのように対応するカルボン酸を合成し、ステップBのようにテトラゾール環を保護し、ステップBで合成した化合物と結合するのに好適なビス−ニトロオキシ化合物を調製し、このビス−ニトロオキシ化合物を用いてエステルを形成し、ステップCのように脱保護を行い、所望の塩(例えば、ステップDのようなカリウム塩)を形成することにより、調製することができる。別法として、ステップAのようにロサルタンカリウムを出発物質として用いて、対応するカルボン酸を合成し、ステップAで合成した化合物と結合するのに好適なビス−ニトロキシ化合物を調製し、このビス−ニトロキシ化合物を用いてエステルを形成し、所望の塩(例えば、ステップDのようなカリウム塩)を形成することにより、化合物を調製することができる。
【0050】
別法として、2−エトキシ−1−[[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]メチル]−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸を出発物質として用い、この出発化合物と結合するのに好適なビス−ニトロオキシ化合物を調製し、このビス−ニトロオキシ化合物を用いてエステルを形成し、所望の塩(例えば、ステップDのようなカリウム塩)を形成することにより、化合物を調製することができる。
【実施例】
【0051】
実施例1
【化14】

ステップA:(2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(E3174)
【化15】

【0052】
22Lの四ツ口丸底フラスコに水(10L)を加えた。水を0℃に冷却した。0℃で水酸化カリウム(855g、15.24mol)を加えた後、ロサルタンカリウム(500g、1.09mol)、過ヨウ素酸ナトリウム(554g、2.59mol)、および塩化ルテニウム(III)水和物(12g、0.05mol)を加え、この反応混合物を0℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾液にIPA(90mL)を撹拌しながら加えた。溶液を25℃に加温し、2.5時間撹拌した。2.5時間後、温度を+30℃未満に維持しながらリン酸(1200mL)を加えた。この混合物を30分間撹拌し、生成物を濾過して水洗した。残渣を55℃の真空オーブンで一晩乾燥した。この固体をメタノール(4L)および酢酸イソプロピル(12L)に溶解し、炭(活性炭)(100g)を加えた。この混合物を室温で3.5時間撹拌し、濾過して濃縮した。生成物を再びDCM/MeOHに溶解し、ヘプタンで析出させることにより、標記の化合物を緑褐色の泡沫体として得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
ステップB:2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(2−トリチル−2H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
【化16】

【0053】
E3174(234.58g、0.54mol)のDCM(4500mL)溶液にトリエチルアミン(85mL、0.59mol)を加えた後、塩化トリチル(159g、0.56mol)のDCM(800mL)溶液を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水洗、乾燥(MgSO4)、濾過、および減圧濃縮した。20〜80%アセトン/ヘプタンで溶出させつつシリカ上でクロマトグラフィーを行い、標記の化合物を橙色固体として得た。
【0054】
(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートの調製
【化17】

【0055】
国際公開第2005070868(A1)号に記載されているように標記の化合物を調製した。
【0056】
(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル1−クロロエチルカーボネートの調製
【化18】

【0057】
(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート(12g、53.5mmol)およびトリエチルアミン(8.95mL、64.2mmol)のDCM(268mL)溶液を0℃で撹拌しながら、1−クロロエチルクロロホルメート(6.42mL、58.9mmol)を滴下しつつ添加した。2時間後、溶液を水洗、乾燥(MgSO4)、濾過、および減圧濃縮した。残渣を、5〜40%EtOAc/ヘキサンで溶出させつつ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.40 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.28 (ddd, J = 13.0, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.63-1.46 (m, 2H)。
ステップC:1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
【化19】

【0058】
2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(6.30g、9.3mmol)およびCs2CO3(3.02g、9.3mmol)のDMF(186mL)溶液を撹拌しながら、(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル1−クロロエチルカルボキシレート(7.67g、23.2mmol)を加えた。この溶液を70℃で2時間撹拌した。水(50mL)を加え、溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合一にした有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過して減圧濃縮した。残渣を再びMeOH(186mL)に溶解した。この溶液を70℃で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を、40〜100%MeCN/水+0.05%TFAで溶出しつつ、HPLCクロマトグラフィー(50×100mm、C−18)により精製した。次いで、ジアステレオマーを、超臨界CO2中20%MeOHで溶出しつつ、シリカゲル上のHPLCクロマトグラフィー(ChiralPak AD-H)により分離して、標記の化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 6.5, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.24 (ddd, J = 13.0, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 4.73 (dq, J = 12.5, 1.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz,2H), 1.76-1.59 (m, 6H), 1.61 (d, J = 5.5 Hz, 3H) 1.55-1.40 (m, 2H), 1.38 (hex, J = 7.5 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (M+H) 実測値 731.1。
【0059】
2種類のジアステレオマーを分離し、ジアステレオマーAおよびBとして評価した。
ステップD:5−(4’−{[5−({1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エトキシ}−カルボニル)−2−ブチル−4−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル]メチル}ビフェニル−2−イル)テトラゾール−1−イド・カリウム
【化20】

【0060】
1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(250mg、0.34mmol)のIPA(6.8mL)溶液を撹拌しながら、炭酸カリウム(945mg、6.84mmol)を加えた。この溶液を25℃で3時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を再びDCM(6mL)に溶解した。化合物が析出し始めるまでヘプタンを加えた。この溶液を減圧濃縮して、標記の化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.72-7.68 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.32 (ddd, J = 13.0, 6.5, 2.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 13.0, 7.7 Hz, 2H), 1.61 (hex, J =22.0, 14.5, 7.0 Hz, 4H), 1.50 (d, J = 5.5 Hz, 3H) 1.49-1.37 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (M+H) 実測値 731.1。
【0061】
ステップCで合成した1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートもまた、超臨界CO中25%MeOH(4.6×250mm、20%MeOH/80%CO、2.1nml/分、100bar、40℃)を用いたシリカゲル(ChiralPak AD-H)カラム上のHPLCクロマトグラフィーを利用して、2種類のジアステレオマーに分離したところ、ジアステレオマーAが時間的に2番目に溶出し、ジアステレオマー(disatereomer)Bが時間的に最初に溶出した。
【0062】
【表6】

【0063】
中間体1
【化21】

6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート
ステップA:5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル4−ニトロベンゾエート
ヘキサ−5−エン−1−イル4−ニトロベンゾエート(国際公開第2005070868(A1)号に記載されているように調製)(5.00g、20.06mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、硝酸銀(4.09g、24.07mmol)およびヨウ素(6.11g、24.07mmol)を−20℃で加えた。この混合物を−20℃で10分間撹拌した。硝酸銀(8.52g、50.15mmol)を加え、この混合物をマイクロ波装置で加熱した(40分間、120℃)。銀塩を濾去し、溶液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1、65iカラム、TLC法、n−ヘキサン/酢酸エチル(7/3)、R:0.30)で精製し、標記の化合物を得た。
【0064】
ステップB:6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート
5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル4−ニトロベンゾエート(2.5g、6.70mmol)のテトラヒドロフラン/エタノールの1:1(12mL)溶液に、2.5N水酸化ナトリウム(6.5mL)を0℃で滴下しつつ添加した。この溶液を室温で3時間撹拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標記の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.45-5.38 (m, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 4H)。
【0065】
中間体2
【化22】

(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート
国際公開第2005070868(A1)号に記載されているように標記の化合物を調製した。
【0066】
中間体3
【化23】

(2S)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート
国際公開第2005070868(A1)号に記載されているように標記の化合物を調製した。
【0067】
中間体4
【化24】

3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロパン−1,2−ジイルジナイトレート
試薬であるヘキサ−5−エン−1−イル4−ニトロベンゾエートに替えて2−アリルオキシエチル4−ニトロベンゾエートを用いた点を除き、中間体1に関する手順に従い標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.50-5.38 (m, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 3.85-3.72 (m, 4H), 3.70-3.58 (m, 2H)。
【0068】
中間体5
【化25】

(2R)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロパン−1,2−ジイルジナイトレート
試薬であるヘキサ−5−エン−1−オールに替えて2−(アリルオキシ)エタノールを用いた点を除き、国際公開第2005070868(A1)号の実施例4および6の手順に従い、標記の化合物を調製した。
【0069】
中間体6
【化26】

6−ヒドロキシ−4,4−ジメチルヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート
ステップA:2,2−ジメチルペンタ−4−エナール
2Lの丸底フラスコにp−シメン(800mL)、アリルアルコール(290mL、4.27mol)、イソブチルアルデヒド(588mL、6.40mol)、およびp−トルエンスルホン酸(2g)を投入した。このフラスコにディーン・スターク装置を取り付け、混合物を36時間環流させて、共沸により水を除去した。ディーン・スターク装置を取り外し、ラシヒリング充填カラムと交換した。この混合物を蒸留して93〜135℃の留分を回収した。蒸留された留分を水洗してアリルアルコールを除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して再蒸留した。180℃未満で蒸留された留分を廃棄し、180〜205℃の留分を回収して、標記の化合物を黄色油状物として得た。
【0070】
ステップB:1−メトキシ−3,3−ジメチルヘキサ−1,5−ジエン
新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド(0.19mol)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液に、ジフェニル(メトキシメチル)ホスフィンオキシド(49.5g、0.2mol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を、窒素中、0℃で30分かけて滴下しつつ添加した。0℃で15分間撹拌した後、鮮紅色(cherry-colored)の混合物に、2,2−ジメチルペンタ−4−エナール(24.5g、0.22mol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を、20分かけて滴下しつつ添加した。15分後、混合物を室温に加温し、その後5時間環流させた。混合物を室温に冷却し、水(20mL)を加え、激しく撹拌しながら0℃に冷却した。結果として得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して廃棄した。濾液を回収し、101〜102℃(155mmHg)で蒸留して、標記の化合物を無色油状物として得た。
【0071】
ステップC:3,3−ジメチルヘキサ−5−エナール
500mLの丸底フラスコ内で、1−メトキシ−3,3−ジメチルヘキサ−1,5−ジエン(15.89g、0.113mol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を撹拌しながら、硫酸(48mL、30%)を加えた。混合物を1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム(約500mL)中にゆっくりと注ぎ、次いで、ジエチルエーテル(4×200mL)で抽出した。抽出液を合一して食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、標記の化合物を淡黄色液体として得た。
【0072】
ステップD:3,3−ジメチルヘキサ−5−エン−1−オール
1Lの四ツ口丸底フラスコ内で、3,3−ジメチルヘキサ−5−エナール(14.20g、0.113mol)を無水エタノール(420mL)に溶解した。次いで、混合物を氷浴で5℃に冷却し、窒素雰囲気中、水素化ホウ素ナトリウム(3.3g、0.087mol)を10分かけて慎重に加えた。混合物を1時間撹拌した後、5%塩化アンモニウム中に注ぎ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、次いで、白色固体を濾去する一方で、淡黄色の油状物を55〜56℃(4mmHg)で蒸留して、標記の化合物を悪臭のある無色液体として得た。
【0073】
ステップE:3,3−ジメチルヘキサ−5−エニル4−ニトロベンゾエート
500mLの二口丸底フラスコ内で、3,3−ジメチルヘキサ−5−エン−1−オール(5.30g、0.041mol)およびトリエチルアミン(16mL、0.057mol)をジクロロメタン(110mL)に溶解し、次いで、窒素雰囲気中、この混合物を氷浴で5℃に冷却した。塩化4−ニトロベンゾイル(9.1g、0.049mol)のジクロロメタン(10mL)溶液を、20分かけて滴下しつつ添加した。この混合物を5〜10℃で1時間撹拌した後、水を加えた。有機層を酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(1/9))で精製し、標記の化合物を黄色液体として得た。
【0074】
ステップF:6−ヒドロキシ−4,4−ジメチルヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート
試薬であるヘキサ−5−エン−1−イル4−ニトロベンゾエートに替えて3,3−ジメチルヘキサ−5−エニル4−ニトロベンゾエートを用いた点を除き、中間体1に関する手順に従い、標記の化合物を調製した。
【0075】
中間体7
【化27】

(2R)−5−ヒドロキシペンタン−1,2−ジイルジナイトレート
ステップA:エチル3−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]プロパノエート
エチル(2E)−3−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]アクリレート(15.3g、76.7mmol)のメタノール(200mL)溶液に10%のパラジウム炭素(1.5g)を加えた。この反応混合物を水素雰囲気中で一晩撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去した。シリカ上のクロマトグラフィーを行うことによって標記の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.05-4.15 (m, 2H), 4.02-4.04 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 1H), 2.30- 2.47 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【0076】
ステップB:3−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]プロパン−1−オール
水素化リチウムアルミニウム(1.40g、35.6mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)懸濁液に、窒素中、エチル3−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]プロパノエート(6.00g、29.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を、0℃で滴下しつつ添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水(1.4mL)および10%水酸化ナトリウム水溶液(1.4mL)を加えて反応を停止させた。白色固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を水(50mL)および酢酸エチル(50mL)に分配した。有機相を、食塩水で洗浄、乾燥(硫酸ナトリウム)、および減圧濃縮して、標記の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.03-4.13 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【0077】
ステップC:3−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]プロピル4−ニトロベンゾエート
試薬である3,3−ジメチルヘキサ−5−エン−1−オールに替えて3−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]プロパン−1−オールを用いた点を除き、中間体6の合成についてのステップEに従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40-4.43 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.62-1.82 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
【0078】
ステップD:(4R)−4,5−ビス(ニトロオキシ)ペンチル4−ニトロベンゾエート
硝酸(3.30mL、51.7mmol)のクロロホルム溶液(25mL)に、0℃で3−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]プロピル4−ニトロベンゾエート(1.60g、5.17mmol)を加えた。1時間後、炭酸水素ナトリウムを伴う氷の混合物をゆっくりと加えることによって、反応を停止させた。酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合一して食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップを実施した。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.48-5.56 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 3.2, 13.0 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 6.8, 13.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.80-3.92 (m, 4H)。
【0079】
ステップE:(2R)−5−ヒドロキシペンタン−1,2−ジイルジナイトレート
試薬である(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル4−ニトロベンゾエートに替えて(4R)−4,5−ビス(ニトロオキシ)ペンチル4−ニトロベンゾエートを用いた点を除き、国際公開第2005070868(A1)号の実施例6の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 5.42 (dq, J = 2.6, 6.6 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 2.6, 12.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 6.2, 13.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H)。
【0080】
中間体8
【化28】

(2S)−4−ヒドロキシブタン−1,2−ジイルジナイトレート
ステップA:[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−2−エチル]−4−ニトロベンゾエート
試薬である3,3−ジメチルヘキサ−5−エン−1−オールに替えて(4S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランを用いた点を除き、中間体6の合成についてのステップEに従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.29 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
【0081】
ステップB:(3S)−3,4−ジヒドロキシブタニル4−ニトロベンゾエート
[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−2−エチル]4−ニトロベンゾエート(4.40g、15.1mmol)を含む酢酸水溶液(70mL、70%v/v)を、60℃で3時間加熱した。次いで、この反応物を室温に冷却した。酢酸エチル(100mL)を加え、その後炭酸水素ナトリウムを用いて、この溶液を慎重に塩基性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。有機層を合一して水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。未精製のアルコールをジエチルエーテル/n−ヘキサンから再結晶させて白色固体を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 (ddd, J = 5.7, 8.4, 11.2 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 5.7, 11.2 Hz, 1H), 3.92 (tt, J = 3.5, 7.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 3.5, 11.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 7.4, 11.1 Hz, 1H), 2.36 (bs, 2H), 1.94 (m, 2H)。
【0082】
ステップC:(3S)−3,4−ビス(ニトロオキシ)ブタニル4−ニトロベンゾエート
発煙硝酸(6.4mL)のジクロロメタン(30mL)溶液を撹拌しながら、これに濃硫酸(1.6mL)を−78℃で加えた。5分後、(3S)−3,4−ジヒドロキシブタニル4−ニトロベンゾエート(1.8g、7.1mmol)のジクロロメタン/酢酸エチル(4/6、20mL)溶液を滴下しながら添加した。この反応物を0℃で2時間放置した後、氷(300g)に注いだ。次いで、水を加え、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中20%〜40%の酢酸エチル)で精製して、標記の化合物を油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.53 (qd, J = 3.3, 6.5 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 3.3, 12.9 Hz, 1H), 4.57 (m, 3H), 2.29 (dd, J = 6.2, 12.3 Hz, 2H)。
【0083】
ステップD:(2S)−4−ヒドロキシブタン−1,2−ジイルジナイトレート
試薬である5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル4−ニトロベンゾエートに替えて(3S)−3,4−ビス(ニトロオキシ)ブタニル4−ニトロベンゾエートを用いた点を除き、中間体1の合成についてのステップBに従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.56 (ddd, J = 2.8, 6.4, 13.0 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 2.8, 13.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 6.4, 13.0 Hz, 1H), 3.84 (td, J = 2.7, 5.7 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 5.7, 6.4 Hz, 2H), 1.73 (bs, 1H)。
【0084】
中間体9
【化29】

1−メチル−1−{[(4−ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ}エチル2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
酸化水銀(II)(1.17g、5.39mmol)および2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸(7.36g、10.8mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(95mL)中に懸濁させた橙色の懸濁液を、室温で24時間撹拌した。次いで、2−クロロイソプロピルp−ニトロフェニルカーボネート(米国特許第5,684,018号明細書に記載されたように調製)(1.40g、5.39mmol)を加え、この反応物を室温で約7日間撹拌し、TLC(ヘキサン/酢酸エチル(6/4))で観測した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1;カラム65i;TLC法:n−ヘキサン/酢酸エチル(7/3);R=0.20)で精製することによって、標記の生成物を得た。
【0085】
実施例2
【化30】

1−[({[(5S)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ)カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
試薬である(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えて(2S)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体3)を用いた点を除き、実施例1の手順に従い、標記の化合物を調製した。
【0086】
実施例3
【化31】

1−[({2−[2,3−ビス(ニトロオキシ)プロポキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
試薬である(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えて3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロパン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体4)を用いた点を除き、実施例1の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.77-3.65 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H) 1.63 (d, 3H), 1.47-1.32 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)。
【0087】
実施例4
【化32】

1−[({[3,3−ジメチル−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
試薬である(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えて6−ヒドロキシ−4,4−ジメチルヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体6)を用いた点を除き、実施例1の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.87 (q, 1H), 6.87 (q, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.47-5.37 (m, 1H), 4.73 (dq, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.73-1.27 (m, 11H), 1.05-0.76 (m, 9H)。
【0088】
実施例5
【化33】

[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]メチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
試薬である1−クロロエチルクロロホルメートに替えてクロロメチルクロロホルメートを用いた点を除き、実施例1の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.25 (dq, J = 2.9, 6.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 3.0, 12.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 6.5, 12.9 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.40-1.80 (m, 6H), 1.61 (quintet, J = 7.7 Hz, 2H), 1.36 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 717 (M + H)。
【0089】
実施例6
【化34】

1−[({[(5S)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−2−メチルプロピル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
試薬である1−クロロエチルクロロホルメートに替えて1−クロロ−2−メチルプロピルクロロホルメートを用いた点を除き、実施例2の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.91 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.54-5.46 (m, 2H), 5.28-5.21 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.58-1.39 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 759 (M + H)。
【0090】
実施例7
【化35】

1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]−メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
試薬である2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸に替えて2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸を用いた点を除いて、実施例1の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 2.8, 13.1 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 7.1 Hz, 2H, D1), 4.64 (q, J = 7.0 Hz, 2H, D2), 4.53 (dd, J = 6.1, 12.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H, D1), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H, D2), 1.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38-1.50 (m, 8H); LC-MS: m/z 735 (M + H)。
【0091】
実施例8
【化36】

1−[({[5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−1−メチルエチル2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
ステップA:1−[({[5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−1−メチルエチル2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
1−メチル−1−{[(4−ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ}エチル2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート(中間体9、0.220g、0.24mmol)のジクロロメタン(3.5mL)溶液を撹拌しながら、これに、6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体1、0.082g、0.36mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(0.029g、0.11mmol)を加えた。この溶液を室温で18時間撹拌した。次いでこれを、リン酸二水素ナトリウムの5%溶液(2×10mL)および食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1、25+Mカラム、TLC法、n−ヘキサン/EtOAc(6/4)、R0.4)で精製することによって、標記の化合物を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.46-7.18 (m, 12H), 6.98-6.90 (m, 8H), 6.91 (t, 1H), 6.81 (d, 3H), 6.68 (d, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.78-1.52 (m, 10H), 1.49-1.42 (m, 6H)。
【0092】
ステップB:1−[({[5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−1−メチルエチル2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
1−[({[5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−1−メチルエチル2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート(0.190g、0.192mmol)のジクロロメタン/メタノール(3.5mL、1:7)溶液を、マイクロ波装置で加熱(90℃、20分間)した。次いで、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1、25+Mカラム、ジクロロメタン/メタノール(98/2))で精製することによって、標記の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.63- 7.61 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.81 (d, 3H), 6.68 (d, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.78-1.52 (m, 10H), 1.49-1.42 (m, 6H)。
【0093】
実施例9
【化37】

1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−1−メチルエチル2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
試薬である6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えて(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体2)を用いた点を除き、実施例8の手順に従い、標記の化合物を調製した。
【0094】
実施例10
【化38】

1−[({2−[2,3−ビス(ニトロオキシ)プロポキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]−1−メチルエチル2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
試薬である6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えて3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロパン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体4)を用いた点を除き、実施例8の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.61 (d, 2H), 5.33 (m, 1H), 4.76(dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.40-4.13 (m, 4H), 3.76-3.61 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.28 (t, 3H)。
【0095】
実施例11
【化39】

1−{[(2−{[(2R)−2,3−ビス(ニトロオキシ)プロピル]オキシ}エトキシ)カルボニル]オキシ}−1−メチルエチル2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
試薬である6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えて(2R)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロパン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体5)を用いた点を除き、実施例8の手順に従い、標記の化合物を調製した。
【0096】
実施例12
【化40】

1−[({[(3S)−3,4−ビス(ニトロオキシ)ブチル]オキシ}カルボニル)オキシ]−1−メチルエチル2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
試薬である6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えて(2S)−4−ヒドロキシブタン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体8)を用いた点を除き、実施例8の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.0, 5.9 Hz, 1H), 4.23 (m, 4H), 2.08 (dd, J = 12.5, 5.9 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0097】
実施例13
【化41】

1−{[(2−{[(2R)−2,3−ビス(ニトロオキシ)プロピル]オキシ}エトキシ)カルボニル]オキシ}エチル4’−[(1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−2,5’−ビベンズイミダゾール−3’−イル)メチル]ビフェニル−2−カルボキシレート
試薬である(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えて(2R)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロパン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体5)を用い、2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸に替えて4’−[(1,7’−ジメチル−2’−プロピル−1H,3’H−2,5’−ビベンズイミダゾール−3’−イル)メチル]ビフェニル−2−カルボン酸を用いた点を除き、実施例1の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.60-7.20 (m, 12H), 6.74 (q, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.27 (d, 3H) 1.08 (t, 3H)。
【0098】
実施例14
【化42】

1−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノイル]オキシ}エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
ステップA:(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサン酸
(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体2、13.5g、60.2mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(38.74g、181mmol)の混合物を、水(250mL)/アセトニトリル(250mL)/クロロホルム(250mL)中に懸濁させた。次いで、酸化ルテニウム水和物(0.813g、6.11mmol)を加えたところ、反応物は鮮黄色になった。16時間後、反応混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した。これをジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、有機抽出液を合一して食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。メタノール/ジクロロメタンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーを行い、(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサン酸を黄色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.25-5.35 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 3.1, 12.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 6.4, 13.0 Hz, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 4H)。
【0099】
ステップB:1−クロロエチル(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノエート
(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサン酸(292mg、1.22mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、塩化オキサリル(0.54mL、6.12mmol)を加えた後、N,N−ジメチルホルムアミドを数滴加えた。発泡が停止した後、反応混合物を減圧濃縮して黄色のスラリーを得、これをジクロロメタン(5mL)に再び溶解させた。この溶液を、塩化亜鉛(166mg、1.22mmol)およびアセトアルデヒド(0.15mL、2.66mmol)の混合物のジクロロメタン(5mL)溶液に0℃で加えた。この反応混合物は直ちに濁った。これを室温まで加温し、1時間撹拌し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。酢酸エチル/ヘキサンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーを行い、ジアステレオマーである1−クロロエチル(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノエートを無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.54 (q, J = 5.8 Hz, 1H, D1), 6.54 (q, J = 5.8 Hz, 1H, D2), 5.25-5.35 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 3.1, 13.0 Hz, 1H, D1), 4.76 (dd, J = 3.0, 12.8 Hz, 1H, D2), 4.49 (dd, J = 6.5, 12.9 Hz, 1H, D1), 4.49 (dd, J = 6.4, 13.1 Hz, 1H, D2), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 7H)。
【0100】
ステップC:1−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノイル]オキシ}エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(中間体9、815mg、1.20mmol)および炭酸セシウム(450mg、1.38mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液に、1−クロロエチル(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノエート(361mg、1.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を加えた。次いでこれを、70℃で2時間加熱した。酢酸エチル/ヘキサンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーを行い、ジアステレオマーである1−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノイル]オキシ}エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートを白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.22-7.30 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 16.3 Hz, 1H, D1), 5.52 (d, J = 16.3 Hz, 1H, D2), 5.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H, D1), 5.36 (d, J = 16.2 Hz, 1H, D2), 5.18-5.25 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 2.3, 12.8 Hz, 1H, D1), 4.66 (dd, J = 2.5, 12.8 Hz, 1H, D2), 4.38 (dd, J = 6.1, 12.5 Hz, 1H, D1), 4.37 (dd, J = 6.3, 12.7 Hz, 1H, D2), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 1.58-1.78 (m, 6H), 1.51 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.27 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 943 (M + H)。
【0101】
ステップD:1−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノイル]オキシ}エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
1−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノイル]オキシ}エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(713mg、0.756mmol)のメタノール(5mL)/ジクロロメタン(5mL)溶液を、マイクロ波の照射により加熱(120℃、10分間)した。反応混合物を、質量分析に直結させた逆相高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、標記の化合物を得た。ジアステレオマー混合物を、メタノール/二酸化炭素で溶出する、Chiralpak AD-Hを用いたクロマトグラフィーにかけて、分離したジアステレオマーを得た。
D1:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 3.0, 13.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.32-2.42 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.56 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.36 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 701 (M + H)。
D2:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 2.9, 13.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.32-2.42 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.55 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.35 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 701 (M + H)。
【0102】
実施例15
【化43】

1−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノイル]オキシ}エチル2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
ステップA:1−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノイル]オキシ}エチル2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
試薬である2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸に替えて2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸を用いた点を除き、実施例14のステップCに従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 10H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 6.5, 13.1 Hz, 1H), 2.26-2.34 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 4H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 5.5 Hz, 3H); LC- MS: m/z 969 (M + Na)。ジアステレオマー混合物を、イソプロパノール/ヘプタンで溶出する、Chiralcel ODを用いたクロマトグラフィーにかけて、分離したジアステレオマーを得た。
【0103】
ステップB:1−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノイル]オキシ}エチル2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
試薬である1−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノイル]オキシ}エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートに替えて、それぞれがジアステレオマーとして純粋な1−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノイル]オキシ}エチル2−エトキシ−1−{[2’−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレートを用いた点を除き、実施例14のステップDに従い、標記の化合物を調製した。
ジアステレオマー1:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 2.0, 6.7 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.75 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 3.0, 13.1 Hz, 1H), 4.49 (qd, J = 7.0, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 6.4, 13.0 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 5.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 705 (M + H)。
ジアステレオマー2:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.74 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.17-5.21 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 3.0, 13.1 Hz, 1H), 4.48 (qd, J = 7.3, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 5.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 705 (M + H)。
【0104】
実施例16
【化44】

(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)−1−(プロピオニルオキシ)ヘキシル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
ステップA:(2R)−6−オキソヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(16mg、0.05mmol)を、(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体2、105mg、0.49mmol)および4−メチルモルホリンN−オキシド(137mg、1.17mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。水を加えて溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合一して乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶出させつつシリカ上でクロマトグラフィーを行い、標記の化合物を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.83- 1.73 (m, 4H)。
【0105】
ステップB:(5R)−1−クロロ−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシルプロピオネート
(2R)−6−オキソヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート(530mg、2.39mmol)および塩化プロピオニル(0.23mL、2.62mmol)のジクロロエタン(11.9mL)溶液に、0℃で塩化亜鉛(1.3g、9.54mmol)を加えた。この混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合一して乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶出させつつシリカ上でクロマトグラフィーを行い、標記の化合物を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【0106】
ステップC:(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)−1−(プロピオニルオキシ)ヘキシル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
試薬である1−クロロエチル(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキサノエートに替えて(5R)−1−クロロ−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシルプロピオネートを用いた点を除き、実施例14のステップCおよびDに従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.03 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 16.5 Hz, 2H), 5.29 (ddd, J = 13.0, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.31 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.88- 1.81 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 716 (M + H)。
【0107】
実施例17
【化45】

(5S)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(1.76g、3.72mmol)、(2S)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体3、0.83g、3.72mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.85g、4.46mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.68g、4.46mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、N−メチルモルホリン(1.84mL、16.7mmol)を加えた後、N,N−ジメチルアミノピリジン(4.5mg、0.04mmol)を加えた。12時間後、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮した。質量分析に直結させた逆相高速液体クロマトグラフィーで反応混合物を精製することによって標記の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.34-5.41 (m, 1H), 4.83 (dd, J = 2.5, 12.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 6.2, 13.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48-1.60 (m, 4H), 1.28 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 643 (M + H)。
【0108】
実施例18
【化46】

(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
試薬である(2S)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えて(2R)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体2)を用いた点を除き、実施例17の手順に従い、標記の化合物を調製した。
【0109】
実施例19
【化47】

2−{[(2R)−2,3−ビス(ニトロオキシ)プロピル]オキシ}エチル2−ブチル−4−クロロ−1−({2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
試薬である(2S)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えて(2R)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロパン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体5)を用いた点を除き、実施例17の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.44-5.52 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 3.1, 12.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 6.8, 13.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.66-3.84 (m, 4H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 645 (M + H)。
【0110】
実施例20
【化48】

(4R)−4,5−ビス(ニトロオキシ)ペンチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
試薬である(2S)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えて(2R)−5−ヒドロキシペンタン−1,2−ジイルジナイトレート(中間体7)を用いた点を除き、実施例17の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.28-5.40 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 2.9, 13.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.74-1.96 (m, 4H), 1.58 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 629 (M + H)。
【0111】
実施例21
【化49】

(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレート
試薬である2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸に替えて2−エトキシ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸を用いた点を除き、実施例18の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.28-5.34 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 1.4, 12.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 6.0, 12.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.72 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60 (quintet, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (quintet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC-MS: m/z 647 (M + H)。
【0112】
実施例22
【化50】

(1R)−2−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}−1−メチル−2−オキソエチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
ステップA:(1R)−2−(ベンジルオキシ)−1−メチル−2−オキソエチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
試薬である(2S)−6−ヒドロキシヘキサン−1,2−ジイルジナイトレートに替えてD−乳酸ベンジルエステルを用いた点を除き、実施例17の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 5 H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.47 (dd, J = 26.0, 16.0 Hz, 2H), 5.19 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.39 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (M+H) 実測値 599.2。
【0113】
ステップB:(2R)−2−{[(2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]オキシ}プロパン酸
(1R)−2−(ベンジルオキシ)−1−メチル−2−オキソエチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートのエタノール(5.5mL)溶液を撹拌しながら10%のパラジウム炭素(59mg、0.55mmol)を加えた。水素中、この混合物を2時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記の化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.62 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56 (quintet, J = 7.5 Hz, 6H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (M+H) 実測値 509.2。
【0114】
ステップC:(1R)−2−{[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}−1−メチル−2−オキソエチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
試薬である2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボン酸に替えて(2R)−2−{[(2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]オキシ}プロパン酸を用いた点を除き、実施例17の手順に従い、標記の化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.63 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.34 (ddd, J = 13.5, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 13.0, 6.5, Hz, 1H), 4.22-4.1O (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.67 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (M+H) 実測値 715.2。
【0115】
実施例22の手順に従い、ステップBにおいて適当なα−ヒドロキシカルボン酸ベンジルエステルを用い、ステップCにおいて二硝酸エステルアルコールを用いることにより、以下の実施例を調製することができる。
【0116】
【表7】

【0117】
【表8】

【0118】
【表9】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式:
【化1】

式中、Rは、
【化2】

【化3】

からなる群から選択され、
Yは、−Y−Y−Y−Y−Y−であり、
は、C(R)であり、
は、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、
は、水素、C1〜4アルキル、および−OC(O)C1〜4アルキルからなる群から選択され、
は、O、C(O)、P(O)(OH)、またはCHであり、
は、O、C(O)、またはCHであるが、ただし、YがC(O)である場合は、YはC(O)ではなく、さらに、YがOである場合は、YはOではなく、YがP(O)(OH)である場合は、YはOであり、
は、OもしくはCHであるかまたは存在せず、ただし、YがOである場合は、YはOではなく、
は、−(CH1〜2−(X)0〜1−(CH0〜1−であるかまたは存在せず、
Xは、−O−または−CR−であり、ならびに、
およびRは、水素およびC〜Cアルキルからなる群から独立して選択される、
を有する化合物、またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項2】
は、OまたはC(O)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
は、C(O)であり、かつYはOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Yは、−C(R)−O−C(O)−Y−Y−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
前記化合物は、下記構造
【化4】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
前記化合物は、下記構造
【化5】

式中、Yは、C(CHであり、Yは、Oであり、Yは、C(O)であり、Yは、Oであり、Yは、−(CH1〜2−(X)0〜1−(CH0〜1であり、
式中、Xは、−O−または−CR−であり、ならびにRおよびRは、水素およびC〜Cアルキルからなる群から独立に選択される、
を有するか、もしくはその医薬上許容しうる塩、またはこれらの水和物を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
【化6】

からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項8】
下記構造
【化7】

式中、Yは、CH(CH)またはCHであり、Yは、OまたはCHであり、Yは、C(O)またはCHであり、Yは、OまたはCHであり、Yは、(CH2〜4であるかまたは存在しない、
を有する化合物、もしくはその医薬上許容しうる塩、またはこれらの水和物。
【請求項9】
下記構造
【化8】

を有する、請求項8に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項10】
下記構造
【化9】

を有する、請求項8に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項11】
−Y−Y−Y−Y−は、
【化10】

からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項12】
は、(CH、(CHであるかまたは存在しない、請求項8に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項13】
【化11】

からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項14】
【化12】

である、請求項13に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項15】
1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマーAである。)、および
1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマーBである。)からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項16】
1−[({[(5R)−5,6−ビス(ニトロオキシ)ヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル2−ブチル−4−クロロ−1−{[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマーAである。)である、請求項15に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項17】
下記式
【化13】

式中、Zは、
【化14】

【化15】

からなる群から選択される、
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
下記式
【化16】

式中、Zは、
【化17】

からなる群から選択される、
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
下記式
【化18】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
請求項1に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項21】
請求項1に記載の化合物、利尿薬、および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項22】
請求項20に記載の組成物を患者に治療上有効な量を投与することを含む、前記患者の高血圧症を治療するための方法。
【請求項23】
請求項13に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項24】
請求項13に記載の化合物、利尿薬、および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項25】
請求項23に記載の組成物を患者に治療上有効な量を投与することを含む、前記患者の高血圧症を治療するための方法。
【請求項26】
請求項16に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項27】
請求項16に記載の化合物、利尿薬、および医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項28】
請求項26に記載の組成物を患者に治療上有効な量を投与することを含む、前記患者の高血圧症を治療するための方法。

【公表番号】特表2010−513274(P2010−513274A)
【公表日】平成22年4月30日(2010.4.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−541327(P2009−541327)
【出願日】平成19年12月11日(2007.12.11)
【国際出願番号】PCT/US2007/025232
【国際公開番号】WO2008/076246
【国際公開日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【出願人】(506385830)ご 祝儀 お札 の 向き
【出願人】(509155210)
【Fターム(参考)】